禮進生物將在2023年美國臨床腫瘤學會 (ASCO) 年會上以墻報討論的形式報告禮進生物CD137（4-1BB）單克隆激活性抗體LVGN6051與默沙東的PD-1抑制劑可瑞達(帕博利珠單抗)的聯合治療安全性和有效性數據，這將是4-1BB激動劑的首次臨床成藥性突破。

4-1BB（又稱CD137）為一種重要的激活型免疫檢查點分子，屬于腫瘤壞死因子受體家族分子（TNFRSF）。 4-1BB主要在抗原活化后的T細胞上表達，受4-1BB配體（4-1BBL）調控激活（圖1），通過下游信號通路產生共刺激信號誘導CD8+和CD4+T細胞的增殖和活性，加強免疫功能[1-3]。

圖1. 生理性TNFRSF家族4-1BB激活機制。 4-1BB受體激活機制是通過細胞之間配體（4-1BBL）和受體（4-1BB）相結合時誘導形成多聚體，受體－配體三聚體的交聯和寡聚是受體下游信號激活的前提條件。這個天然調節機制保證精細的時間和空間激活信號。

現有文獻記載大量的實驗室和臨床數據都明確支持靶向4-1BB 激動劑抗體用于癌癥免疫療法的治療潛力。4-1BB在記憶效應CD8+ T細胞上有特異性高表達，4-1BB激動劑可以在腫瘤微環境中針對性促進這類T細胞活化，提高它們與殺瘤直接相關的細胞毒性，而避免其它T細胞被激活可能帶來的不良反應，從而綜合提升有效性和安全性，擴大臨床治療窗口[4, 5]。另外，4-1BB被證明對于T細胞的體內長期存活率、腫瘤抗原識別的T細胞克隆豐度和免疫記憶都起重要作用。這些特性已在CAR-T領域被得到充分證實，目前6款上市CAR-T產品中的4款引入了4-1BB胞內區。同時，4-1BB激動劑還可增加NK介導的殺傷功能包括ADCC，這是它通過天然免疫系統達到抑瘤效果的另一個機制。

目前全球已有多款4-1BB激動性抗體進入癌癥臨床研究階段，最早進入臨床的包括BMS的urelumab和Pfizer的utomilumab。盡管兩款藥物早期的研發之路并不順利，反復在療效不足和肝毒性過大兩個極端徘徊，但其長時間的臨床探索，包括隨后的追溯性機制研究，為新一代4-1BB激動劑研發提供了扎實的基礎和線索，多款新一代腫瘤靶向的4-1BB激動劑陸續進入臨床。

禮進生物專注于開發創新的腫瘤免疫療法，利用其自主研發的交聯抗體xLinkAb技術平臺平衡利用候選抗體的多種功能，產生具有腫瘤靶向免疫激活功能的激動劑產品。 LVGN6051是一種條件性 4-1BB 激動性雙功能單克隆抗體，可在腫瘤微環境中選擇性結合 Fcγ 受體 FcγRIIB，依賴雙靶點結合引起交聯以獲得最佳活性（圖2）[6, 7]。

圖2. 禮進生物LVGN6051 xLinkAb激動性抗體作用機制。LVGN6051單抗Fab端特異性高親和力結合4-1BB靶點，其Fc端選擇性結合FcγRIIB，產生雙特異結合，通過提高整體親和力（avidity），介導促成4-1BB—LVGN6051-FcγRIIB復合物及其交聯集聚，高效激活4-1BB下游信號通路，釋放其生物學功能。

LVGN6051雙功能作用機制和其它在研的4-1BB雙抗分子相比，有相似的靶向腫瘤微環境的設計理念，且有更天然的生物學機理和高度成熟的抗體大分子生產優勢。在首例人體給藥的Ia期研究中，我們探索出 LVGN6051 單藥以及與帕博利珠單抗（pembrolizumab）聯合使用的LVGN6051二期推薦劑量（RP2D）均為4 mg/kg， 每3周給藥一次。 其臨床體現出良好的耐受，并在先前免疫治療無效或復發的患者中體現出確定的臨床獲益。

PD-1信號通路可以抑制 T 細胞的激活、增殖，誘導效應 T 細胞的凋亡。 PD-1 抑制抗體可以恢復 T 細胞的功能，激活免疫系統殺傷腫瘤，是一種廣譜、長效的抗腫瘤藥物[1, 2]，已在多個不同類型的腫瘤中被納入標準治療方案。 4-1BB作為激動性受體，與PD-1等抑制性受體的“踩剎車”功能相對立協調，發揮“加油門”的作用，直接激活T細胞的抗腫瘤免疫功能（圖3）。

利用細胞因子介導和細胞間接觸等相互作用， 4-1BB的激活可導致PD-L1上調；而PD-1 的阻斷可誘導4-1BB表達，4-1BB和PD-1胞內信號通路相互交叉，因此4-1BB激動劑和PD-1抑制劑的臨床聯用會產生更強大更有效的抗腫瘤免疫激活（圖3）。

圖3. 4-1BB和PD-1信號通路的交叉及4-1BB激動劑和PD-1抑制劑的協同效應。 4-1BB激活促進免疫細胞因子釋放，誘導PD-L1升高和PD-1活化，而阻斷PD-1活性可引起4-1BB升高。4-1BB和PD-1胞內信號通路的交叉，共同協調T細胞的抑瘤免疫功能。因此， 4-1BB激動抗體LVGN6051和PD-1抑制抗體Pembrolizumab能產生協同效應，增強免疫細胞功能。

臨床前研究中， LVGN6051 單藥表現出極強抗腫瘤活性，且與PD-1 抗體聯用時效果更強，證實了4-1BB和PD-1信號通路的協同作用機制（圖3）。

臨床上， LVGN6051也實現了首個4-1BB激動劑成藥性的突破。 LVGN6051單藥以及與PD-1抗體帕博利珠單抗（pembrolizumab） 聯合中的2期推薦劑量（RP2D）均為4 mg/kg，遠遠高于urelumab（BMS開發的第一代激動劑4-1BB單抗，受毒性限制其RP2D≤0.3 mg/kg)，體現出良好的臨床耐受。 LVGN6051與PD-1抗體帕博利珠單抗聯合使用在末線非小細胞肺癌、頭頸癌、黑色素瘤、前列腺癌等多個適應癥患者中均呈現明確臨床獲益，提示有望滿足PD-1不應答或耐藥的巨大臨床需求。例如在經過多線免疫治療（PD-1及CTLA-4抗體）無效或復發的黑色素瘤患者中， LVGN6051與PD-1抗體帕博利珠單抗聯合治療在早期劑量探索階段Ia期就實現了25%的應答率（2 of 8）。這是4-1BB激動劑抗體和PD-1抗體聯用方案，在近10年內繼utomilumab與Pembrolizumab（2014年）以及urelumab和nivolumab（2016年）之后，首次臨床突破。

禮進生物將在將2023 ASCO上報告4-1BB激動劑臨床成藥性突破：

First-in-human, phase 1a dose finding of LVGN6051 CD137/4-1BB agonistic antibody with or without pembrolizumab in patients with advanced solid tumors.

Presenter: Adil Daud, MD | University of California-San Francisco

Abstract: 2525 | Poster Bd #: 367

Poster Session

Developmental Therapeutics—Immunotherapy

Primary Track: Developmental Therapeutics—Immunotherapy

Meeting Venue

June 3 – 8:00 AM CDT

Hall A | On Demand

Poster Discussion Session

Developmental Therapeutics—Immunotherapy

Primary Track: Developmental Therapeutics—Immunotherapy

Meeting Venue

June 3 – 3:00 PM CDT

S100bc | On Demand

關于禮進生物

禮進生物是一家領先的生物科技醫藥公司，專注于開發創新的腫瘤免疫新藥和療法。禮進生物利用其自主研發的xLinkAb交聯抗體技術平臺，平衡利用候選抗體大分子的多種功能，產生具有腫瘤靶向免疫激活功能的激動劑產品。研發管線包括處于臨床II期的兩款極具first-in-class的激動劑單抗，以及臨床前系列腫瘤抗原靶向依賴性多抗產品。目前最為領先的4-1BB（CD137）激動性抗體LVGN6051的臨床安全性和活性已得到臨床I期證實，與默沙東的PD-1抑制劑可瑞達®(帕博利珠單抗)聯用治療成人晚期腫瘤的Ib /II期臨床試驗正在美國開展。同時，LVGN6051聯合血管內皮生長因子受體小分子抑制劑的II期臨床試驗正在中國進行。 CD40激動性抗體LVGN7409在中國和美國I期臨床試驗完成，已獲得突破性的初步安全及有效性數據，正與美國百時美施貴寶合作開展一項開放標簽多中心隨機的臨床II期試驗，旨在評估LVGN7409 聯合歐狄沃®或多西他賽對晚期/轉移性非小細胞肺（NSCLC）的療效和安全性。禮進生物自主研發PD-1抗體LVGN3616也在中美臨床I期。另外，公司臨床前管線布局有系列腫瘤靶向的CD3和4-1BB協同激活的多特異性抗體，這是禮進生物在現有CD3雙特異性抗體T細胞接合器（T cell engager, TCE）的基礎上，應用交聯抗體平臺開發定向激活T細胞腫瘤治療免疫球蛋白TROY-Ig (T-cell Redirecting Oncology Yukon Immunoglobulin) 系列新一代的多特異性抗體TCE。目前，公司已完成TROY-Ig平臺專利申請，并已將多個候選項目推進到CMC工藝開發階段，保障禮進生物在全球激動劑抗體領域持續保持領先。

https://www.lyvgen.com/

參考文獻

1.Chester, C., et al., Immunotherapy targeting 4-1BB: mechanistic rationale, clinical results, and future strategies. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2018. 131(1): p. 49-57.

2.Shuford, W.W., et al., 4-1BB costimulatory signals preferentially induce CD8+ T cell proliferation and lead to the amplification in vivo of cytotoxic T cell responses. The Journal of experimental medicine, 1997. 186(1): p. 47-55.

3.Pollok, K.E., et al., Inducible T cell antigen 4-1BB. Analysis of expression and function. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), 1993. 150(3): p. 771-781.

4.Horton, B.L., et al., Intratumoral CD8+ T-cell Apoptosis Is a Major Component of T-cell Dysfunction and Impedes Antitumor ImmunityApoptosis of CD8+ TILs Limits Antitumor Immunity. Cancer immunology research, 2018. 6(1): p. 14-24.

5.Melero, I., et al., Monoclonal antibodies against the 4-1BB T-cell activation molecule eradicate established tumors. Nature medicine, 1997. 3(6): p. 682-685.

6.Liu, L., et al., Antibody-targeted TNFRSF activation for cancer immunotherapy: the role of FcγRIIB cross-linking. Frontiers in Pharmacology, 2022: p. 2317.

7.Qi, X., et al., Optimization of 4-1BB antibody for cancer immunotherapy by balancing agonistic strength with FcγR affinity. Nature Communications, 2019. 10(1): p. 2141.