美國(guó)當(dāng)?shù)貢r(shí)間4月6日下午，2024年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)科學(xué)年會(huì)（ACC.24）在美國(guó)亞特蘭大開(kāi)幕。在“心臟腫瘤病學(xué)（cardio-oncology）”專題中，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院張梅教授團(tuán)隊(duì)公布了一項(xiàng)最新研究，旨在評(píng)估西紅花總苷片是否能夠用于乳腺癌化療患者心肌損害的預(yù)防和心臟保護(hù)。

作者：劉曉玲，宋雯雯，李萌萌，張瑜，徐銘俊，包烏云，黎莉，張梅*，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

通訊作者：張梅

研究背景

乳腺癌是全球女性發(fā)病、殘疾、致死的首要原因，全球乳腺癌患病人群高達(dá)120萬(wàn)，是女性癌癥死亡的最常見(jiàn)原因，對(duì)女性健康造成非常嚴(yán)重的威脅。乳腺癌治療的進(jìn)步提高了早期乳腺癌患者的生存率，然而，與之相關(guān)的急性和慢性心血管并發(fā)癥也不容忽視。由于腫瘤治療相關(guān)心血管毒性（Cancer therapy-related cardiovascular toxicity，CTR-CVT）已經(jīng)成為乳腺癌治療患者重要死亡原因之一，癌癥幸存者心血管疾病的進(jìn)展削弱了腫瘤治療進(jìn)步帶來(lái)的生存率的提高。

目前關(guān)于腫瘤治療所致的心臟損害早期預(yù)防仍缺乏有效的藥物，基礎(chǔ)研究證實(shí)中藥西紅花具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、減少蒽環(huán)類藥物心肌損害等作用，西紅花總苷片是否能夠用于乳腺癌治療患者心肌損害的預(yù)防仍需進(jìn)一步研究。

研究目的與研究方案

ProtECtion研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)。納入擬行化療的乳腺癌患者120例，隨機(jī)分為西紅花（Crocin）組和安慰劑（Placebo）組。受試者于每次化療期間聯(lián)合應(yīng)用西紅花總苷片或安慰劑，化療前1天開(kāi)始服用，4片/次，每日3次，共8天。分別于3個(gè)月和6個(gè)月進(jìn)行隨訪，共隨訪6個(gè)月。主要研究終點(diǎn)：6個(gè)月時(shí)，超聲心動(dòng)圖測(cè)量的左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）與基線相比的差值、左心室整體縱向應(yīng)變（LVGLS）較基線相對(duì)下降幅度；次要研究終點(diǎn)包括：3個(gè)月時(shí)，超聲心動(dòng)圖測(cè)量的LVEF與基線相比的差值、LVGLS較基線相對(duì)下降幅度；3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)，超聲心動(dòng)圖測(cè)量的LVEF、GLS；6個(gè)月內(nèi)LVEF下降至<50%或GLS較基線相對(duì)下降幅度≥15%的發(fā)生率、血清肌鈣蛋白水平超過(guò)正常值上限、氨基末端B型腦鈉尿肽原（NT-proBNP）高于正常年齡參考值的發(fā)生率、新出現(xiàn)的嚴(yán)重心律失常的發(fā)生率。

注：LVEF較基線差值（reduced percentage points of LVEF）=隨訪時(shí)LVEF -基線時(shí)LVEF ；

LVGLS較基線相對(duì)下降幅度（the relative decline in LVGLS from baseline）=（隨訪時(shí)LVGLS-基線LVGLS）/基線LVGLS基線 *100%

主要研究結(jié)果

共104例受試者完成研究，其中西紅花組54例、安慰劑組50例（圖1）。兩組患者的基線臨床特征無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

圖1. 流程圖

（1）主要研究終點(diǎn)：6個(gè)月時(shí)，西紅花組LVGLS較基線下降的程度明顯輕于安慰劑組；6個(gè)月時(shí)LVEF與基線相比的差值在兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

（2）次要研究終點(diǎn)：3個(gè)月時(shí)，西紅花組LVGLS較基線下降的程度較安慰劑組小（P<0.05），兩組LVEF與基線相比的差值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；3個(gè)月及6個(gè)月時(shí)西紅花組LVGLS測(cè)值較安慰劑組更低（P＜0.05），兩組LVEF測(cè)值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；與安慰劑組相比，西紅花組6個(gè)月內(nèi)LVGLS較基線相對(duì)下降幅度≥15%的發(fā)生率顯著降低（P<0.05）；兩組受試者均未出現(xiàn)LVEF下降至<50%，在肌鈣蛋白或NT-proBNP升高發(fā)生率、嚴(yán)重心律失常發(fā)生率上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

（3）兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)論與臨床意義

化療期間聯(lián)合應(yīng)用西紅花總苷片，可有效減少乳腺癌化療患者LVGLS相對(duì)下降，降低化療相關(guān)心功能不全（CTRCD）發(fā)生率，提示化療期間聯(lián)合應(yīng)用西紅花總苷片對(duì)乳腺癌化療患者心臟毒性具有預(yù)防和心臟保護(hù)作用。

專家點(diǎn)評(píng)

張梅 教授

蒽環(huán)類藥物和抗人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）類藥物是乳腺癌患者的主要化療藥物，然而，蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗都存在心臟毒性，增加無(wú)癥狀和癥狀性CTRCD風(fēng)險(xiǎn)。蒽環(huán)類藥物心臟毒性以劑量依賴的方式發(fā)生，通常具有進(jìn)行性加重和不可逆轉(zhuǎn)性的特點(diǎn)。目前推薦應(yīng)用的大多數(shù)乳腺癌化療方案不會(huì)超過(guò)低累積的蒽環(huán)類藥物劑量，因此很少考慮應(yīng)用右雷佐生。然而，即使是較低劑量的蒽環(huán)類藥物（如阿霉素<240 mg/m2）也存在遠(yuǎn)期心功能不全風(fēng)險(xiǎn)。通常情況下曲妥珠單抗引起的心臟毒性是可逆的，停用曲妥珠單抗后LVEF可以逐漸恢復(fù)，但也有證據(jù)表明曲妥珠單抗的心臟毒性可能在治療后持續(xù)多年。因此，在乳腺癌治療過(guò)程中，探索有效藥物以降低CTRCD風(fēng)險(xiǎn)的策略越來(lái)越受到關(guān)注。近年來(lái)先后報(bào)道了β阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑、他汀類藥物有降低CTRCD風(fēng)險(xiǎn)的作用。Prada試驗(yàn)報(bào)告稱，坎地沙坦為接受含有蒽環(huán)類藥物輔助性化療的乳腺癌患者的早期左心功能下降提供了保護(hù)，而美托洛爾對(duì)LVEF的總體下降沒(méi)有影響。Manticore 101-Breast試驗(yàn)表明，培哚普利和比索洛爾不能預(yù)防曲妥珠單抗介導(dǎo)的左心室重構(gòu)。CECCY試驗(yàn)報(bào)告，卡維地洛對(duì)早期LVEF降低的發(fā)生率沒(méi)有影響，但導(dǎo)致肌鈣蛋白水平顯著降低和舒張期功能障礙。這些臨床試驗(yàn)結(jié)果不一致，限制了這些藥物在乳腺癌患者化療期間的預(yù)防性應(yīng)用。

西紅花苷是我國(guó)名貴中藥材西紅花的主要活性成分。現(xiàn)代藥理研究表明，西紅花苷具有抗炎、抗氧化（自由基清除）、抗腫瘤等作用。基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)西紅花苷在不影響多柔比星體外抗癌活性的條件下，對(duì)多柔比星誘導(dǎo)的心臟損傷和結(jié)構(gòu)改變有顯著的改善作用。在本研究中，我們應(yīng)用超聲技術(shù)測(cè)量的LVEF和GLS評(píng)估西紅花總苷片預(yù)防乳腺癌治療中的心臟損害作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在LVEF還沒(méi)有發(fā)生改變的時(shí)候，LVGLS在兩組間已經(jīng)表現(xiàn)出了明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且這種保護(hù)作用在3個(gè)月即可顯現(xiàn)，提示西紅花總苷片可改善患者的亞臨床心功能損害（即減少ESC指南定義的無(wú)癥狀者輕度CTRCD的發(fā)生），可早期對(duì)患者的心臟進(jìn)行保護(hù)性干預(yù)，從而達(dá)到一級(jí)預(yù)防的治療目的。這項(xiàng)研究為單中心、較小樣本研究，隨訪時(shí)間較短，對(duì)預(yù)防乳腺癌患者化療相關(guān)心血管毒性初步研究提示未來(lái)進(jìn)一步開(kāi)展多中心RCT研究的價(jià)值，進(jìn)行更為長(zhǎng)期的隨訪，評(píng)估早期聯(lián)合應(yīng)用西紅花總苷片對(duì)高危乳腺癌患者CRT-CVT的保護(hù)作用、避免因CTRCD發(fā)生而中斷抗癌治療的作用以及對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。總之，這項(xiàng)研究結(jié)果提示西紅花總苷片對(duì)乳腺癌CRT-CVT的預(yù)防和心臟保護(hù)作用。

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（來(lái)源：《國(guó)際循環(huán)》編輯部）

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